ПОДКОЖНЫЙ ЖИР КАК АКТИВНАЯ ИММУННАЯ СРЕДА: РОЛЬ МАКРОФАГОВ

Неожиданный результат

Принято считать, что метаболически опасен прежде всего висцеральный жир. Эту гипотезу проверяли исследователи из Амстердамского университетского медицинского центра (Нидерланды), сравнив жировую ткань пациентов с ожирением с дислипидемией и без нее [1]. Результат оказался иным: больше всего изменений в экспрессии генов обнаружилось в подкожной жировой ткани. Среди них заметное место заняли гены воспаления. Что стоит за этими сигналами? Ключ — в макрофагах; их разнообразию посвящен свежий обзор исследователей из Университета Лазурного Берега (Ницца, Франция) [2].

Макрофаг: дирижер иммунной жизни жировой ткани

Жировая ткань — иммунокомпетентный орган: в ней присутствуют клетки как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Центральное место среди них занимают макрофаги, и при ожирении их становится заметно больше: доля макрофагов среди иммунных клеток жира возрастает примерно с 10% у худых людей до 40% [3].

Образ дирижера оправдан: к макрофагам сходятся нити липидного обмена, обновления ткани и воспаления. Они регулируют липолиз и запасание липидов, участвуют в адипогенезе, убирают погибшие адипоциты и во многом определяют, будет ли местная среда противо- или провоспалительной. С клетками приобретенного иммунитета они соседствуют в общих микроокружениях: в жировой ткани человека провоспалительные макрофаги вместе с B-лимфоцитами и тучными клетками формируют скопления, преимущественно в так называемых коронообразных структурах (crown-like structures, CLS), а противовоспалительные макрофаги рассеяны по ткани вместе с NK-клетками [2].

Насколько глубоко макрофаги вовлечены в метаболизм, показывают эксперименты на грызунах. Образование и выживание большинства тканевых макрофагов зависят от сигнала колониестимулирующего фактора 1 (CSF1), который они получают через свой рецептор CSF1R. У молодых крыс, лишенных этого рецептора и потому почти лишенных макрофагов, белая жировая ткань не формируется совсем [2]. Макрофаги и сами подают сигналы адипоцитам: в жировой ткани мышей они вырабатывают фактор роста PDGFcc, необходимый для адипогенеза. Если отключить его выработку только в макрофагах, адипоциты уменьшаются, а липиды, которые не удалось запасти в жире, перераспределяются в другие ткани [2].

Между защитой и воспалением

Макрофаги жировой ткани — не однородная популяция, а семейство клеток с разными задачами. В здоровой ткани у каждой группы свой участок и своя работа:

• у сосудов находится большинство макрофагов: они несут маркер LYVE1 и захватывают материал из крови;


• у соединительнотканных перегородок располагается часть из них (маркер CD209b), и эти клетки влияют на судьбу предшественников адипоцитов. Когда в эксперименте их удаляли, жир активнее «бежевел», то есть запускалась программа теплопродукции;


• рядом с нервными волокнами находятся макрофаги (CX3CR1+ MHC-IIhigh), которые захватывают и разрушают норадреналин. Через это они, предположительно, регулируют липолиз.

В целом у худых людей макрофаги выполняют прежде всего регуляторную и защитную роль:

• контролируют высвобождение жирных кислот из адипоцитов, ограничивая липотоксичность;


• убирают погибшие адипоциты;


• вырабатывают противовоспалительный IL-10.

При ожирении меняется и число макрофагов, и их состав. Новые клетки могут появляться двумя путями. Первый — моноциты привлекаются из крови: хемокин CCL2 действует через свой рецептор CCR2. Второй — деление резидентных макрофагов прямо в жировой ткани: в отличие от многих зрелых клеток крови, тканевые макрофаги сохраняют способность к пролиферации [2].

Какой путь важнее, пока не установлено: данные противоречивы. Зато опыты на мышах показывают, что приток макрофагов связан с обменом веществ во всем организме. При избытке CCL2 в жировой ткани макрофагов становится больше, а уровень жирных кислот в плазме и триглицеридов в печени повышается. Мыши без CCR2 на высокожировой диете, наоборот, накапливают в жире меньше макрофагов, и обмен глюкозы у них лучше. Одновременно меняется состав популяции: накапливаются провоспалительные клетки с маркером CD11c, которые выделяют TNFα, IL-1β и IL-6 и способствуют воспалению и инсулинорезистентности [2].

Но делить макрофаги на «хорошие» и «плохие» было бы упрощением. Это хорошо видно на примере липид-ассоциированных макрофагов (lipid-associated macrophages, LAM) — так называют макрофаги, специализированные на утилизации жиров. Вот несколько штрихов к их портрету.

• Что это такое. У LAM активны гены, отвечающие за захват, транспорт и переработку липидов, а узнают их по набору характерных молекул, среди которых рецептор Trem2 и белок CD36. Происходить такие макрофаги могут и из резидентных клеток, и из моноцитов крови [2].


• Когда их много. В здоровой жировой ткани LAM мало, а при ожирении, когда адипоциты перегружены липидами, их число растет [2].


• В чем их польза. LAM поглощают избыточные липиды и не дают им накапливаться. У мышей без рецептора Trem2 на высокожировой диете адипоциты крупнее, чаще гибнут, а воспаление в жире сильнее — то есть LAM защищают ткань [2].


• В чем их вред. Если у мышей отключить в макрофагах белок TM4SF19, типичный для LAM, макрофагов в жире становится меньше, а метаболические показатели улучшаются [2]. Та же двойственность у метаболически активированных макрофагов (MMe), описанных у мышей и у людей.


• Почему это важно. MMe вырабатывают провоспалительный IL-1β и при этом очищают ткань от погибших адипоцитов, препятствуя отложению жира в других органах. Обе функции зависят от одного фермента — NADPH-оксидазы 2. Так одна и та же клетка одновременно поддерживает воспаление и защищает ткань от перегрузки липидами [2].

Макрофаги в подкожном и висцеральном жире

Итак, состояние жировой ткани определяется не только числом макрофагов, но и соотношением их подтипов. Подкожная и висцеральная жировая ткань различаются в том числе и по этому соотношению: у людей с ожирением маркеры LAM выше именно в подкожной ткани [4]. Любопытно, что это согласуется с результатом [1]: на дислипидемию сильнее отреагировала тоже подкожная ткань. Связывать эти два наблюдения напрямую пока рано — единого объяснения у них нет.

Отдельная оговорка касается самих данных о подтипах: большая их часть получена на мышах. У человека все макрофаги жировой ткани экспрессируют HLA-DR, поэтому «мышиные» маркеры подтипов к нему напрямую не применимы, а человеческий фенотип, например макрофагов рядом с нервами, еще не описан [2].

Что показало исследование у людей

В поперечный анализ включили 125 пациентов с ожирением из когорты BARIA, которым предстояла бариатрическая операция. Средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 39,5 кг/м², 80,8% участников были женщинами. Ученые сравнили показатели пациентов с дислипидемией и без нее [1].

Состав групп

• Дислипидемия была у 43 человек (34,4%).


• ИМТ в группах существенно не различался.


• У пациентов с дислипидемией были ниже холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): 1,02 против 1,35 ммоль/л, и аполипопротеин AI.


• Триглицериды были выше: 1,62 против 1,24 ммоль/л. Выше был и уровень аполипопротеина B.

Что исследовали

Из образцов подкожной и висцеральной жировой ткани выделили РНК и проанализировали экспрессию генов. В обоих типах ткани обнаружились изменения, связанные с воспалением, окислительным стрессом и адипогенезом — процессом образования жировых клеток. Наиболее выраженные изменения нашли в подкожной жировой ткани [1].

Какие различия обнаружили

• В подкожной жировой ткани при дислипидемии была выше экспрессия провоспалительного гена IL32 и ниже — NFIL3. Этот ген связан с регуляцией иммунного ответа: в частности, в работах, на которые ссылаются авторы, его связывают с поддержанием противовоспалительной среды.


• В висцеральной жировой ткани экспрессия хемокина CCL3 положительно коррелировала с уровнем триглицеридов. CCL3 может привлекать моноциты и макрофаги.

Авторы анализировали экспрессию генов во всей ткани, а не активность отдельных клеток. Поэтому результаты указывают на связи между дислипидемией и изменениями в жировой ткани, но сами по себе не доказывают, что именно макрофаги вызвали эти изменения или что они привели к дислипидемии [1].

Почему это важно для эстетической медицины

Подкожная клетчатка — основной объект эстетических процедур, направленных на коррекцию фигуры: криолиполиз, радиочастотные технологии, инъекционные методики. Данные исследования напоминают, что это не пассивный запас энергии, а живая, иммунологически активная ткань, которая реагирует на метаболические сигналы [1, 2]. Соотношение между защитными и провоспалительными компонентами, как и баланс подтипов макрофагов, может отчасти объяснять, почему ответ на одну и ту же процедуру у разных пациентов неодинаков — хотя напрямую в этом исследовании такое влияние не изучалось.

Важно не переоценивать эти данные. Исследование включало пациентов с тяжелым ожирением перед бариатрической операцией, а влияния косметологических процедур на макрофаги в нем не оценивали вовсе. Поэтому применять результаты напрямую к практике пока нельзя. Наблюдение о большей отзывчивости подкожного жира к метаболическим изменениям — скорее гипотеза и ориентир для дальнейших исследований на том контингенте, с которым работает эстетическая медицина, чем готовый инструмент для клинических решений [1, 2].

Источники

1. Zwartjes M.S.Z., de Jonge P.A., van de Laar A.W. et al. Adipose tissue inflammation, oxidative stress, and altered adipogenesis are associated with dyslipidemia in obesity: a multiomics profiling study. J Am Heart Assoc 2026; 15: e047397.


2. Grenet S., Ivanov S., Chinetti G. Adipose-tissue macrophage diversity and functions. Int J Mol Sci 2026; 27(4): 1759.


3. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112(12): 1796–1808.


4. Reyes-Farias M., Fernandez-Garcia P., Corrales P. et al. Lipid-associated macrophages are more abundant in subcutaneous than visceral adipose tissue in patients with obesity. Obesity. 2025; 33(8): 1543–1554.

Источник: https://www.cmjournal.ru/blogs/mezhdunarodnye-publikatsii-i-novosti/podkozhnyy-zhir-kak-aktivnaya-immunnaya-sreda-rol-makrofagov